Российский учёный — о механизмах долголетия

Фундаментальной теории старения, которая описывала бы исходную причину этого явления, пока нет, но учёные выделяют ряд маркеров процесса на клеточном и молекулярном уровне, рассказал в интервью RT старший научный сотрудник лаборатории старения и возрастных нейродегенеративных заболеваний Центра исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ Николай Ильинский. По его словам, дряхление наступает, когда в ДНК клеток накапливаются «поломки», нарушается работа митохондрий, а также укорачиваются специальные участки хромосом — теломеры. Некоторые из этих процессов можно затормозить с помощью правильного образа жизни. При этом учёные продолжают поиск способов замедлить старение с помощью специальной терапии.

— Николай Сергеевич, расскажите, что на сегодняшний день науке известно о механизмах старения человеческого организма? Что происходит по мере старения в клетках?

— Любую сложную задачу можно разделить на более простые. Существуют признаки старения на клеточном и молекулярном уровне, которые можно зафиксировать. Первый — поломка ДНК клетки. Такая клетка должна уничтожаться организмом, в противном случае она станет чужеродной, возникнет опасность её ракового перерождения.

Второй признак — укорочение теломер (участков хромосомы, которые уменьшаются по мере деления клетки).

Далее следует назвать эпигенетические изменения. Дело в том, что, хотя во всех клетках организма одинаковая ДНК, считывается она по-разному, благодаря чему у нас есть клетки разных типов. Эти настройки могут сбиваться, в результате чего клетки утратят свои функции и быстро состарятся.

Кроме того, в норме в клетке должен поддерживаться гомеостаз (саморегуляция. — RT) белков, должны идти синхронные процессы: белки должны вовремя экспрессироваться и вовремя деградировать. Обычно так и происходит, это очень надёжная система. Однако, к примеру, сильный или продолжительный стресс способен её разладить. В итоге в клетке накапливаются неправильно уложенные цепочки аминокислот — так называемые агрегаты белков. И это является признаком старения.

Ещё один признак — это нарушение восприимчивости клетки к питательным веществам. В каждой клетке есть сенсоры, которые регулируют её жизнедеятельность. Есть программа, клеточный цикл, который состоит из питания, роста и деления. Если клетка получает питание в нормальном количестве, но периоды питания перемежаются небольшим голодом, то клетка может расти. Если клетке хронически не хватает питательных веществ, то она останавливает свой рост.

— То есть клетки нуждаются в небольших дозированных периодах голода между поступлением питательных веществ?

— Да, поскольку у клеток есть циркадные ритмы. Днём мы едим, а ночью от еды стоит воздерживаться, чтобы организм успел переварить всё съеденное, подчистить мусор. Это поможет организму оставаться здоровым.

Возвращаясь к теме молекулярных признаков старения, отмечу ещё один — расстройство работы митохондрий. Это клеточные органеллы, в которых синтезируется АТФ (аденозинтрифосфат) — вещество, при расщеплении которого происходит выделение энергии. Таким образом, одна из функций митохондрий — поставка энергии для организма. Для производства АТФ нужен кислород. При неправильном функционировании митохондрий могут выделяться свободные радикалы, что приводит к окислительному стрессу и оказывает пагубное воздействие на клетки. При этом в норме окислительный стресс даже помогает организму, он сигнализирует о проблемах в клетке. Это можно сравнить с тем, как, зажигая факелы на стене, люди передавали сигнал об опасности. Однако если огонь превращается в пожар, его нужно тушить.

С возрастом митохондрии начинают работать хуже, поскольку накапливаются «сломанные» органеллы. В целом система очистки клеток от нефункциональных элементов, мусора — аутофагия — с возрастом ослабляется. Это общая проблема, однако митохондрии в этом плане особенно опасны, поскольку их неправильная работа приводит к повышенной выработке свободных радикалов, повреждающих ДНК, липиды, белки.

Улучшить работу митохондрий можно с помощью спортивных тренировок. Так мы можем подготовить митохондрии к ситуации гипоксии и реоксигенации. Именно это происходит с организмом при инфаркте и инсульте — когда митохондрии сначала перестают получать кислород, а потом резко происходит восстановление кровоснабжения. Это приводит к всплеску свободных радикалов, которые повреждают клетки.

А физические нагрузки позволяют митохондриям подготовится к подобному сценарию, поскольку во время занятий спортом, пробежек у человека обычно возникает небольшая гипоксия. Таким образом мы можем подготовить клетку к ситуации, когда ей не хватит кислорода из-за закупорки сосудов, например.

Я перечислил базовые признаки и причины старения клетки на молекулярном уровне. При этом нужно понимать, что в нашем теле есть разные типы клеток и у каждого — свои специфические проблемы. Например, соматические клетки, из которых состоит большая часть тканей, — «смертные», имеют свой лимит делений. После его исчерпания они должны уходить в сенесцентное состояние и сигнализировать организму о том, что их нужно заменять. У сенесцентных, старых клеток очень много проблем, они накапливают повреждения.

В норме иммунная система убирает такую клетку, а вместо неё стволовые клетки создают новую соматическую клетку. Так работает механизм самообновления организма. А соматические клетки выступают в роли этаких расходных комплектующих, которые нужно часто менять. Но если иммунная система не успевает это делать вовремя, как это бывает в старости, сенесцентные клетки накапливаются в организме, что приводит к хроническому воспалению, к риску онкологии.

Ещё один тип клеток — стволовые, которые отвечают за восстановление повреждений и обновление клеток. Эти клетки бессмертны, а также очень устойчивы к различным стрессовым факторам. Однако каждая стволовая клетка находится в так называемой нише в окружении соматических клеток. И если последние набирают поломки, начинают неправильно функционировать, то стволовые клетки тоже начинают работать неправильно, происходит истощение их запасов и снижается качество. В норме из одной стволовой клетки должны образовываться одна соматическая и одна новая стволовая клетка. А при старении этот механизм может сломаться и возникнет только одна клетка.

Кроме того, важную роль в механизмах старения играет межклеточное взаимодействие. Дело в том, что для правильного функционирования всего организма важно, чтобы клетки не мешали работе друг друга. Есть разные уровни координации этого взаимодействия, самый высокий завязан на сигналы головного мозга. Они активируют выработку тех или иных гормонов, которые регулируют работу тканей и органов. Поэтому эмоциональное состояние человека, позитивный настрой действительно играют важную роль для поддержания здоровья и долголетия.

Также велика роль микробиоты: полезная микрофлора повышает иммунитет, защищает от патогенных бактерий, которые вредят кишечнику. Нарушение плотных контактов между клетками кишечника приводит к бесконтрольному попаданию веществ из кишечника в кровь, что может приводить к аллергиям.

— Известно, что белок p53 защищает клетки от мутаций, запускает уничтожение клеток с повреждёнными участками генома. В то же время именно этот белок участвует в механизмах старения. Получается, если его «отключить», старение может затормозиться, но это мало что даст, поскольку в организме быстро начнут возникать онкологические опухоли. Не получается ли, что этот двойственный механизм, который даже имеет научное название «антагонистическая плейотропия», делает невозможным поиск средств от старения? Может ли быть найден выход из этого тупика?

— Вопрос в самую точку. Действительно, когда учёные в рамках исследований нажимают, образно говоря, на разные механизмы старения, пытаясь приостановить процесс, они неизменно начинают сталкиваться в своей работе с проблемой рака.

Считается, что адаптация к какому-то стрессовому фактору или же частичное отключение контролирующих старение регуляторов может отсрочить старение. Правда, в этом случае неизбежно встанет вопрос: чем за это придётся платить? Например, если частично отключить экспрессию белка p53, то в организме начнут копиться старые, так называемые сенесцентные клетки. Дело в том, что этот белок является одним из регуляторов, который реагирует на поломки в ДНК и заставляет клетки переходить в сенесцентное состояние, после чего они уничтожаются. Если интенсивность его работы снизится, то клетка сможет прожить чуть дольше, это позволит нам продлить потенциал использования клеток нашего тела. Но тогда не только вырастет риск перерождения клеток в раковые, но также возникнут дополнительные энергозатраты для организма, поскольку уничтожать совсем старую клетку, находящуюся в так называемом кризисном состоянии, организму будет сложней.

Впрочем, есть и хорошие новости. Нобелевский лауреат Синъя Яманака открыл, что почти любые клетки можно превратить в стволовые, если активировать в них четыре определённых гена. Эти гены назвали факторами Янамаки.

Однако долгое время было неясно, как можно применить эти знания на практике. Ведь если у лабораторной мыши активировать эти гены во всех клетках, то она просто вернётся к состоянию зародыша, который состоит из одних стволовых клеток.

Потом учёные догадались, что можно активировать экспрессию этих генов очень дозированно, временно. И в итоге действительно удалось добиться заметного омоложения подопытных животных. Это положительный пример, который свидетельствует, что старение можно немного затормозить. Правда, всё равно остаётся вопрос, какой ценой. Это науке ещё предстоит выяснить.

Одно можно точно сказать: старение — это комплексный процесс. И отсрочить его, просто съев какую-то таблетку, нельзя. Поскольку если даже остановить старение одних систем организма, то другие всё равно будут выходить из строя. Поэтому главное, что мы можем сделать для своего организма, — это комплексно следить за его состоянием и вести здоровый образ жизни: соблюдать режим сна, питания, заниматься спортом, контролировать стресс и т. п. Если каждый из нас начнёт хотя бы с этого, уже можно будет говорить о серьёзных шансах на долголетие.

Как отмечал наш учитель, президент Геронтологического общества при РАН Владимир Николаевич Анисимов, демографические исследования показывают, что семейные люди живут дольше, чем одиночки. А также что немалую роль играет и профессия: например, максимальная средняя продолжительность жизни отмечается среди представителей тех профессий, которые сочетают умственную и физическую деятельность. В общем, долголетие зависит от целого комплекса факторов.

— Наверное, самая известная теория старения и смерти связана с теломерами. Согласно этому подходу, по мере репликации ДНК клетки специальные её участки — теломеры — становятся всё короче, а клетки теряют способность к делению. У всех на слуху эксперимент Элизабет Пэрриш, которая внесла в свой организм изменения для экспрессии теломеразы — фермента, способного удлинять теломеры. Какие подводные камни есть у этой теории?

— Укорочение теломер — это первый научно доказанный механизм старения соматических клеток. Однако сейчас этот механизм уже не считается единственным объяснением старения, потому что в организме есть, например, нейроны, которые не делятся, есть стволовые клетки, в которых теломераза и так всегда активна. И даже если с помощью искусственной экспрессии теломеразы в соматических клетках нам удастся сделать их бессмертными, этого будет недостаточно. Вы никак не решите этим другие проблемы: с митохондриями, с аутофагией белков и т. д. Это будет продление жизни нежизнеспособных клеток — как говорится, мёртвому припарка.

— Вы перечислили ряд признаков и механизмов старения. А есть ли какая-то общая причина старения, которой и вызваны все эти процессы?

— Есть целый ряд исследований, и довольно успешных, которые дают надежду на то, что старение можно хотя бы немного отсрочить. Это и опыты с факторами Яманаки, и, например, переливание крови от молодых особей старым — это тоже работает, и сейчас учёные ищут, какой белок крови отвечает за этот эффект, чтобы вводить не кровь, а просто рабочий компонент. Но общей, фундаментальной теории старения, которая описывала бы исходную причину старения и смерти, пока нет.

— Известно ли науке, почему у разных видов животных так сильно отличается продолжительность жизни?

— Есть корреляция между размером животного и продолжительностью жизни. Крупные животные развиваются достаточно долго, а также дают немногочисленное потомство — одного или двух детёнышей. У таких видов своя стратегия выживания: в их случае природа вкладывается в качество, а не в количество.

А есть, например, мелкие грызуны, которые дают очень многочисленное потомство, потому что в их случае ставка делается на количество, а не на качество. Просто потому, что из-за их маленького размера их очень быстро съедают хищники. Так что продолжительность жизни видов во многом завязана на стратегию их видового выживания.

Кроме того, есть теория так называемых ретротранспозонов — это подвижные элементы генома, которые могут менять своё положение и создавать собственные копии. Считалось, что полезных функций они не выполняют и просто замусоривают ДНК, однако сейчас есть свидетельства в пользу регуляторной функции генома, не кодирующего белки. Ретротранспозоны являются остатками встроившихся в ДНК вирусов. Их активность в норме подавляется иммунной системой, но с возрастом последняя начинает ослабевать. И в итоге транспозоны получают возможность вносить поломки в ДНК, встраиваясь в нужные клетке гены и делая невозможным синтез полезных белков, что в итоге способно привести к гибели организма. Считается, что у разных видов животных активность, представленность транспозонов отличается. И этим может отчасти определяться средняя продолжительность жизни у каждого из видов.

Есть гипотеза, что, если мы научимся брать под контроль транспозоны, мы сможем увеличить и предельно возможную продолжительность человеческой жизни, которая составляет 120 лет.

— Расскажите, какие исследования ведутся в Центре исследований молекулярных механизмов старения и возрастных заболеваний МФТИ?

— Сейчас мы занимаемся применением биофизических подходов к клеточным системам. В 2010-х в озёрных бактериях были открыты чувствительные к свету белки, которые позволяют регулировать ионный состав клетки. Известно, что активация аутофагии (самоочистки клеток) может замедлить старение. Суть нашей работы в том, чтобы ввести в нужную нам клетку ДНК, которая будет производить такой светочувствительный белок. Под действием света он будет менять ионный состав клеток, что станет сигналом для активации в них аутофагии. Это будет селективное, специфическое воздействие, в отличие от химических препаратов или изменения ДНК самой клетки с помощью генной инженерии, управления экспрессией генов, которые могут повлечь много побочных последствий. Идея в том, что, возможно, в будущем такие биофизические методы помогут продвинуть науку ближе к понимаю механизмов старения.