Science (США): копятся подозрения, что наночастицы в вакцине «Пфайзер» от covid-19 вызывают редкие аллергические реакции

За тяжелыми аллергическими реакциями минимум у восьми человек, получивших вакцину от covid-19 производства «Пфайзер» (Pfizer) и «БионТек» (BioNTech) за последние две недели, может стоять полиэтиленгликоль (ПЭГ) в упаковке информационной РНК (мРНК) — основного ингредиента вакцины, говорят ученые. Это же вещество содержится в аналогичной вакцине с мРНК от компании «Модерна» (Moderna), которая в пятницу получила разрешение на экстренное использование в США.

Никогда прежде ПЭГ в одобренных вакцинах не использовался, но содержится во многих лекарствах, которые иногда вызывают анафилаксию — потенциально опасную для жизни реакцию, сопровождающуюся сыпью, резким падением артериального давления, одышкой и учащенным сердцебиением. Некоторые аллергологи и иммунологи считают, что небольшое количество людей, ранее подвергшихся воздействию ПЭГ, может иметь высокий уровень антител, из-за чего возникает риск анафилактического шока на вакцину.

Другие настроены скептически. Однако Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID) настолько забеспокоился, что на прошлой неделе провел ряд встреч, чтобы обсудить аллергические реакции с представителями «Пфайзер» и «Модерны», независимыми учеными и врачами, а также Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Еще NIAID проводит в сотрудничестве с FDA исследование, где анализирует реакцию на вакцину у людей с высоким уровнем антител к ПЭГ или ранее испытывавших тяжелые аллергические реакции на другие лекарства или вакцины. «Пока мы не удостоверимся, что дело действительно в ПЭГ, надо быть осторожнее и не вести себя так, словно это вопрос решенный», — говорит глава отделения аллергии, астмы и биологии дыхательных путей в NIAID Алкис Тогиас (Alkis Togias).

«Пфайзер» заявляет, что «активно проводит дополнительные исследования». В электронном письме нашему журналу отмечается, что компания уже выпустила рекомендации «о доступности соответствующего лечения и дальнейшего наблюдения» на случай, если у пациента после вакцинации разовьется анафилаксия.

Анафилактические реакции могут возникать от любой вакцины, но обычно крайне редки — примерно одна на 1 миллион доз. По состоянию на 19 декабря в США зарегистрировано шесть случаев анафилаксии среди 272 001 человек, получивших вакцину от covid-19, сообщил Томас Кларк (Thomas Clark) из Центра по контролю и профилактике заболеваний США (CDC). В Великобритании зарегистрировано всего два случая. Поскольку вакцины мРНК «Пфайзер» и «Модерны» используют новую платформу, эти реакции требуют тщательного изучения, считает исследователь лекарственной гиперчувствительности из Медицинского центра Университета Вандербильта Элизабет Филлипс (Elizabeth Phillips), которая присутствовала на встрече NIAID 16 декабря. «Это что-то новое», — говорит она.

Новости об аллергических реакциях уже насторожили общественность. «Американские пациенты с тяжелой аллергией нервничают из-за риска, что не смогут пройти вакцинацию, по крайней мере, не этими двумя вакцинами», — написал Тогиас в своем приглашении участникам встречи. «Аллергия в целом настолько распространена среди населения, что это может спровоцировать устойчивость к вакцинам», — добавляет иммунолог из Университета Земмельвейса в Будапеште Янош Себени (Janos Szebeni), который давно изучает реакции гиперчувствительности на ПЭГ и тоже присутствовал на встрече 16 декабря.

Но даже ученые, которые считают виновником ПЭГ, уверены, что вакцинация должна продолжаться. «Вакцинацию пройти нужно, — говорит Филлипс. — Надо попытаться как-то ограничить пандемию». Но срочно необходимы дополнительные данные, добавляет она: «Ближайшие пару недель в США будут иметь решающее значение для дальнейшего развития ситуации».

Зубная паста и шампунь

Клинические испытания вакцин «Пфайзер» и «Модерна» с участием десятков тысяч человек серьезных побочных эффектов не выявили. Но ни в одном из исследований не участвовали пациенты с аллергией на компоненты вакцины. Компания «Пфайзер» исключила тех, кто ранее тяжело переносил любые вакцины. Люди с аллергическими реакциями на пищу или лекарства не исключались, но, возможно, были недостаточно представлены.

В обоих вакцинах содержится мРНК, упакованная в липидные наночастицы (ЛНЧ), которые помогают переносить ее в клетки человека, но при этом действуют как адъювант — компонент вакцины, который поддерживает иммунный ответ. ЛНЧ «ПЭГилируются» — химически присоединяются к молекулам ПЭГ, которые покрывают внешнюю сторону частиц, увеличивая их стабильность и продолжительность жизни.

ПЭГ десятилетиями используются в повседневных продуктах — таких, как зубная паста и шампунь, — в качестве загустителей, растворителей, смягчителей и носителей влаги, а также в качестве слабительного средства. ПЭГилированные соединения все чаще входят в состав биофармацевтических препаратов.

Долгое время считалось, что ПЭГ биологически инертны, но все больше данных свидетельствует о том, что это не так. Согласно исследованию 2016 года Сэмюэля Лая (Samuel Lai), инженера-фармацевта из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилле, у 72% людей имеются хотя бы некоторые антитела к ПЭГ — предположительно в результате воздействия косметических и фармацевтических препаратов. Он обнаружил, что порядка 7% имеют достаточно высокий уровень, чтобы обеспечить предрасположенность к анафилактическим реакциям. Антитела к ПЭГ выявляли и другие исследования — пусть и на более низком уровне.

«В результате некоторые компании отказались от продуктов, содержащих полиэтиленгликоль», — говорит Лай. При этом он отмечает, что показатели безопасности целого ряда «ПЭГилированных» препаратов убедили многих, что «опасения насчет антител к ПЭГ преувеличены».

Себени говорит, что механизм анафилаксии из-за ПЭГ относительно неизвестен, потому что в нем не участвует иммуноглобулин Е (IgE) — тип антител, который вызывает классические аллергические реакции. (Вот почему он предпочитает называть эти реакции «анафилактоидными»). Вместо этого ПЭГ запускает два других класса антител — иммуноглобулин M (IgM) и иммуноглобулин G (IgG), которые задействованы в ветви врожденного иммунитета организма, которая называется системой комплемента. Себени изучал ее на протяжении нескольких десятилетий на свиньях.

В 1999 году, будучи сотрудником Армейского научно-исследовательского института имени Уолтера Рида, Себени описал новый тип лекарственной реакции, которую назвал псевдоаллергией, связанной с активацией комплемента (CARPA) — это неспецифический иммунный ответ на лекарства на основе наночастиц, нередко ПЭГилированные, которые ошибочно распознаются иммунной системой как вирусы.

Себени считает, что CARPA объясняет серьезные анафилактоидные реакции, которые, как известно, иногда вызывают некоторые ПЭГилированные препараты, в том числе лидер рынка противораковых препаратов «Доксил». Команда Брюса Салленджера (Bruce Sullenger), хирурга из Университета Дьюка, столкнулась с аналогичными проблемами на испытаниях экспериментального антикоагулянта, содержащего ПЭГилированную РНК. В 2014 году группе пришлось прекратить испытания третьей стадии после того, как у 0,6% из 1 600 подопытных развились серьезные аллергические реакции, а один участник умер. «Это остановило испытания», — говорит Салленджер. Команда обнаружила, что у всех, у кого развилась анафилаксия, оказался высокий уровень антител IgG. Но у некоторых высокий уровень наблюдался безо всяких побочных реакций, добавляет Салленджер. «Получается, что одних антител недостаточно».

На встрече в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний США некоторые участники подчеркнули, что ПЭГилированные наночастицы могут вызывать осложнения через механизм, отличный от CARPA. Буквально в прошлом месяце Филлипс и ученые из FDA и других учреждений опубликовали статью, где показывается, что пациенты, перенесшие анафилактическую реакцию на ПЭГилированные препараты, имели антитела IgE к ПЭГ. Предполагается, что в механизме участвуют они, а не IgG и IgM.

Другие ученые сомневаются, что ПЭГ вообще имеют к этому отношение. «Что касается рисков CARPA из-за ПЭГ, есть множество преувеличений», — говорит исследователь наномедицины из Университета Ньюкасла Моэин Могими (Moein Moghimi). Он подозревает, что реакции вызывают более традиционные механизмы. «Технически вы доставляете адъювант по месту инъекции, чтобы возбудить местную иммунную систему. Бывает, что некоторые слишком волнуются, потому что у них относительно много местных иммунных клеток».

Другие отмечают, что количество ПЭГ в мРНК-вакцинах на несколько порядков ниже, чем в большинстве препаратов, содержащих ПЭГ. И если эти лекарства как правило вводятся внутривенно, то две вакцины от сovid-19 вводятся внутримышечно, а это приводит к замедленному воздействию и гораздо более низкому уровню ПЭГ в крови, где находится большинство антител к ПЭГ.

Тем не менее компании вполне сознают риски. Еще в проспекте для фондового рынка от 6 декабря 2018 года «Модерна» признала возможность «реакции на ПЭГ со стороны некоторых липидов или связанных с ПЭГ ЛНЧ». А в сентябрьской статье исследователи «БионТек» предложили альтернативу ПЭГ для терапевтической доставки мРНК, отметив: «ПЭГилирование наночастиц чревато существенными недостатками с точки зрения активности и безопасности».

Старший вице-президент «БионТек» Каталин Карико (Katalin Karikó), соавтор технологии мРНК, лежащей в основе обеих вакцин, говорит, что обсуждала с Себени, может ли источником проблем с вакциной быть ПЭГ. (Они хорошо знакомы: оба — венгры, и в 1980-х годах Карико в своей лаборатории учила Себени, как делать липосомы). Учитывая низкое количество липидов и внутримышечное введение, они сочли риск незначительным.

Судя по тому, что нам известно, риск по-прежнему невелик, подчеркивает Карико. «Все вакцины таят в себе определенный риск. Но польза все же перевешивает», — говорит она.

Себени согласен, но надеется, что в долгосрочной перспективе это подтвердится. Он отмечает, что обе вакцины против мРНК состоят из двух инъекций. Его беспокоит, что антитела к ПЭГ, вызванные первой инъекцией, могут увеличить риск аллергической реакции на вторую — либо иные ПЭГилированные препараты.

Задержаться на полчаса

По словам Филлипс, чтобы понять риск, необходимо раскрыть механизмы, лежащие в основе иммунных реакций, и выяснить, как часто они возникают. Все выявленные случаи в США тщательно изучаются, но ключи к разгадке, возможно, уже исчезли: после анафилактических реакции в крови остаются биомаркеры, которые распадаются в течение нескольких часов. На встрече NIAID участники обсудили, как добиться того, чтобы у будущих пациентов анализ крови на эти маркеры брали немедленно.

Если окажется, что причина действительно кроется в ПЭГ, вопрос в том, что можно с этим сделать? Проверить миллионы людей на наличие антител к ПЭГ до вакцинации невозможно. Вместо этого в руководстве Центра по контролю и профилактике заболеваний США рекомендуется не вводить вакцины «Пфайзер» или «Модерна» пациентам, у кого в анамнезе имеется тяжелая аллергическая реакция на какой-либо из их компонентов. Центр предупреждает, что тем, кто тяжело переносит другие вакцины или инъекционные лекарства, следует тщательно взвесить риски и преимущества вакцинации. И еще людям с высоким риском анафилактической реакции следует задержаться в клинике, где проводится вакцинация, минимум на полчаса, чтобы при необходимости получить оперативную помощь.

«По крайней мере, анафилаксия быстро происходит, — говорит Филипс. — Ее можно распознать на ранней стадии и принять своевременные меры».

Йоп де Фризе — медицинский журналист из Амстердама