Грызуны принимают бой

Фото: Phil Rees, www.dailymail.co.uk

Крысы vs Сахарный диабет

С помощью грызунов создали одни из важнейших лекарств против сахарного диабета – метформин и лантус. Само заболевание развивается из-за проблем с обменом веществ – клетки тела перестают усваивать глюкозу из крови, и из-за повышенного уровня сахара начинаются осложнения в работе иммунной и нервной систем, почек и других органов, вплоть до наступления диабетической комы. У сахарного диабета есть два типа: первый и второй. При первом у человека наблюдается аутоиммунное расстройство, когда иммунитет по какой-то причине истребляет в под-желудочной железе клетки, синтезирующие гормон инсулин, который дает сигнал тканям и органам поглощать глюкозу из крови. В результате глюкоза перестает усваиваться. При диабете второго типа клетки тела сами по себе теряют чувствительность к инсулину, так что поджелудочная железа старается синтезировать его все больше и больше, и в конце концов инсулинсинтезирующие клетки перенапрягаются и выходят из строя. Причины утраты чувствительности к инсулину до сих пор активно изучают, но уже точно известно, что одна из главных – это ожирение.

Чтобы изучить сахарный диабет, его искусственно провоцируют у грызунов. Либо животных просто перекармливают жирной едой, чтобы они набирали больше и больше веса, либо используют линии крыс, склонные к диабету. Мутации у таких крыс могут быть в одном или сразу нескольких генах – например, у крыс линии ZDF мутирован ген, кодирующий рецептор к гормону лептину, который вызывает чувство насыщения. А когда мозг плохо реагирует на лептин, особь каждый раз при приеме пищи съедает больше, чем нужно, и быстро набирает вес. Нечувствительность к инсулину, которая появляется у линии ZDF, можно уменьшить метформином – наиболее популярным средством при диабете второго типа. Лекарством, которое можно использовать при диабете, он стал во многом благодаря крысам: на них изучали фармакологические свойства метформина и его побочные эффекты и до сих пор продолжают это делать. Так, в статье в Experimental and Therapeutic Medicine, опубликованной в 2017 году исследователями из Цзилиньского университета, говорится, что метформин предотвращает у крыс почечные патологии, связанные с диабетом второго типа. А в другой «крысиной» статье, опубликованной исследователями из Университета Шаньдуна в 2019 году в International Journal of Endocrinology, сказано, что метфор- мин может возвращать тканям чувствительность к инсулину, действуя на гены, регулирующие синтез желчных кислот. Все эти открытия потенциально могут помочь и людям.

Формула метформина, www.ru.wikipedia.orgФото: Sherry Yates Young, www.de.123rf.com

Другое популярное диабетическое лекарство лантус – это особым образом модифицированный инсулин, который после укола долго остается под кожей, постепенно всасываясь в кровь, что помогает больному одной инъекцией поддерживать стабильный сахар в крови в течение многих часов. В 2014 году на лантус выдавали более 10 млн рецептов ежемесячно по всему миру. Такую популярность препарат обрел благодаря крысам, с помощью которых удалось подобрать дозы, позволяющие нормализовать уровень глюкозы в крови человека, не понижая ее слишком сильно. Кроме того, крысы и мыши помогли развеять страхи насчет канцерогенности этого модифицированного инсулина.

Крысы vs Раковые заболевания

Онкологические заболевания на грызунах изучают уже более ста лет, и целый ряд достаточно эффективных лекарств разработан при непосредственном участии усатых. Но мыши в таких исследованиях популярнее крыс – опухоли возникают из-за мутаций в генах, а генетические манипуляции проще проводить на мышах. Тем не менее, довольно известный и уважаемый препарат трастузумаб, или герцептин, который используют при лечении рака груди, появился благодаря крысам. Герцептин представляет собой антитела, которые очень точно и очень прочно связываются с белком-рецептором HER2 на поверхности клеток. HER2 посылает в клетку сигналы к делению. У раковых клеток из-за мутаций появляется несколько копий гена HER2, и, как следствие, они начинают безудержно делиться. Конечно, этот рецептор – не единственный белок, который может спровоцировать рак, и даже среди раков груди есть разновидности, которые обходятся без HER2. Однако считается, что на его счет можно отнести в среднем каждую пятую опухоль груди. Антитела в герцептине, связавшись с белком HER2 на мембране, во‑первых, отключают его, и раковые клетки перестают делиться, а во‑вторых, привлекают к опухоли иммунные клетки, которые начинают истреблять клетки рака. Препарат разработали в 1991 году, и до 1998 года он проходил клинические испытания, а до этого его испытывали на мышах и обезьянах. А вот сам белок HER2 обнаружили к 1982 году и впервые открыли его именно у крыс.

Герцептин, www.roche.esВыращивание моноклональных антител для лечения рака молочной железы, 1980 г. Фото: Linda Bartlett, www.visualsonline.cancer.gov

Крысы vs Болезни сердца и сосудовЛидерами по смертности являются все же не онкологические заболевания, а сердечно-сосудистые: атеросклероз, всевозможные аритмии, инфаркт миокарда и пр. Там, где нужно исследовать процессы, происходящие в инфарктном сердце, предпочитают использовать крыс – они намного крупнее мышей, и хирургические операции на них выполнять проще. Если нужно спровоцировать у животного атеросклероз (заболевание артерий), то могут отдавать предпочтение мышам, так как у них проще «прооперировать» гены, создав линию, предрасположенную к атеросклерозу. Вместе с тем одно из наиболее изученных и эффективных средств против атеросклероза – розувастатин – было разработано во многом с помощью крыс. Розувастатин подавляет синтез холестерина в печени и заставляет клетки печени поглощать «плохой холестерин», или липопротеины низкой плотности – так называют комплексы липидов с белками, которые откладываются на внутренней стенке сосудов в атеросклеротических бляшках. Розувастатин уменьшает эти бляшки, увеличивая просвет сосудов, тем самым уменьшая вероятность инфарктов и инсультов. Опыты, которые в конце 90-х – начале 2000-х проводили на крысах специалисты из компании AstraZeneca, показали, что он в несколько раз эффективнее подавляет синтез холестерина, чем другие вещества-статины.Формула розувастатинаКрысы vs Бактериальные инфекции Стоит ли говорить, что на грызунах испытывали и продолжают испытывать антибиотики? Среди сравнительно новых антибактериальных средств, эффективность которых изучали на крысах, можно назвать даптомицин и тедизолид. Даптомицин открыли в 1985 году, и в одной из первых статей про него, вышедшей в 1986 году в Antimicrobial Agents and Chemotherapy, говорится, что он помогает крысам пережить бактериальный эндокардит. А в одной из недавних статей, опубликованной в сентябре прошлого года в Antimicrobial Agents and Chemotherapy, речь идет о том, как даптомицин действует на крыс с остеомиелитом, вызванным лекарственноустойчивыми микробами. Тедизолид – антибиотик еще более молодой: едва ли не первая статья, посвященная его фармакокинетике, появилась в Journal of Pharmacy and Pharmacology в 2007 году, и описанные в ней эксперименты ставили опять же на крысах. И даптомицин, и тедизолид работают против широкого спектра бактерий, причем особый интерес вызывает их способность убивать лекарственноустойчивые штаммы, то есть те, которые нечувствительны к антибиотикам предыдущих поколений. Кстати, в России тедизолид включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.Формула тедизолида Крысы vs Нейродегенеративные расстройстваВо многих областях науки невозможно обойтись без грызунов. Правда, почти везде придется делать оговорку, что крыс используют наряду с мышами. Однако, где крысы оставляют мышей далеко позади, так это в нейробиологии и психологии. Крысы намного умнее мышей, их проще обучать, и они способны освоить больше навыков. Крыс намного чаще используют в исследованиях, посвященных базовым свойствам обучения, памяти, принятия решений, стрессовых реакций, выработки условных рефлексов и другим навыкам. С помощью крыс даже пытались разрешить один из самых больших научных вопросов – о наследовании интеллекта. К 1942 году американский психолог Роберт Трайон (Robert Tryon) завершил серию экспериментов, в которых показал, что некоторые особенности поведения могут передаваться по наследству. Гоняя крыс по лабиринту, Трайон отделял тех, кто быстро запоминал маршрут и не делал ошибок, от тех, кто справлялся хуже. Затем он скрещивал «умных» крыс с «умными», а «глупых» – с «глупыми», и через несколько поколений ему удалось вывести две линии крыс – «умных» и «глупых». До этого среди психологов преобладало убеждение, что наследственные факторы не играют большой роли в поведении, так что результаты Трайона оказались революционными. Правда, сейчас, вспоминая эти опыты, обязательно уточняют, что «умные» крысы могли эффективнее справляться с заданием не потому, что у них было лучше с памятью и обучаемостью, а, например, потому, что у них были преимущества в зрении. Так что возникает вопрос, по каким признакам их на самом деле отбирали. Кроме того, в 1963 году появились сомнения в достоверности результатов эксперимента в целом. Те, кто его выполнял, знали, какая группа крыс считается умной, а какая – глупой, и это знание влияло на то, как человек воспринимал крыс. Роберт Розенталь (Robert Rosenthal) из Гарварда провел похожий эксперимент, но на сей раз крысы в обеих командах были одинаковые, а вот студентам, которые с ними экспериментировали, говорили, что есть команда умников и команда дураков. И хотя обе группы проходили лабиринт более или менее одинаково, студентам казалось, что якобы «умные» крысы проходят его лучше. Что же до главного вопроса: могут ли наследоваться поведение и интеллект, – то сейчас уже ясно, что какие-то черты (особенно патологические) могут наследоваться, но однозначного ответа пока нет.Роберт Трайон, www.npg.org.ukФото: Fer Gregory, www.nautil.usВ 2016 году исследователи из Университета Британской Колумбии (Канада) с помощью крыс выяснили, что заставляет их (а может, и нас) рисковать и участвовать в азартных играх. Ученые создали «крысиное казино», в котором получение большего количества угощения связано с высоким риском не получить ничего. В обычных условиях грызуны быстро учились избегать рискованных игр, но как только в «казино» включали звук и светомузыку, крысы как будто забывали прежний опыт и начинали рисковать. Прошлые эксперименты показали связь зависимостей (игровой в том числе) и активности дофаминовых рецепторов мозга. Когда ученые вводили крысам блокатор этих рецепторов и включали звук и мигающие эффекты, препарат уменьшал желание животных рисковать.Крысы очень востребованы в исследованиях нейродегенеративных расстройств – таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. При нейродегенеративных болезнях нервные клетки гибнут, поскольку в них накапливаются патогенные белки; гибель нейронов в первую очередь затрагивает те или иные зоны мозга, так что в качестве характерного симптома мы видим, например, потерю памяти или постоянный неконтролируемый мышечный тремор. Почему вдруг в нейронах начинают накапливаться патогенные белки, как именно они вредят клеткам и что тут можно сделать – все это удобно изучать именно на крысах. К примеру, на них разработали арисепт (или донепезил) – одно из лекарств, используемых при болезни Альцгеймера. Арисепт подавляет расщепление в нервной ткани одного из важных нейромедиаторов – ацетилхолина. Нейромедиаторы нужны, чтобы нервные клетки могли обмениваться импульсами, при этом уровень нейромедиатора не должен быть ни слишком низким, ни слишком высоким – поэтому, чтобы держать его на нужном уровне, есть специальные ферменты, утилизирующие избыток нейромедиаторов. При нейродегенеративных заболеваниях нейроны гибнут, и уровень нейромедиатора тоже падает, потому что его становится некому синтезировать. Но если заблокировать фермент, расщепляющий нейромедиатор, то развитие симптомов болезни можно отчасти затормозить. Одна из первых работ, посвященная действию арисепта на ацетилхолин, появилась еще в 1994 году в Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology – в ней исследователи из Фармакологического колледжа Кёрицу сообщили, что препарат в несколько раз повышает уровень ацетилхолина в гиппокампе крыс, то есть его вполне можно использовать для поддержания уровня нейромедиатора при болезни. А в одной из совсем недавних статей, опубликованной прошлой весной в Basic and Clinical Neuroscience, говорится, что препарат стимулирует активность клеток гиппокампа у крыс с альцгеймероподобным расстройством – свойства лекарства продолжают изучать. Но и арисепт, и мементин (еще один антиальцгеймерический препарат, созданный при участии крыс) действуют лишь на симптомы болезни, так что называть их антиальцгеймерическими не совсем корректно – на причины заболевания они не влияют и ход его не меняют. Разумеется, такие лекарства активно пытаются создать, но с этим связана методическая проблема.Слева фрагмент мозга, пораженного болезнью Альцгеймера, а справа – мозг здорового человека. Фото: SPL/Science Source, www.americanscientist.org

Мы так долго рассказываем о том, какими полезными бывают крысы в биомедицинских и психологических исследованиях, и при этом как будто делаем вид, что не замечаем их отличий от людей. Что ж, действительно, есть в науке такая проблема: крысы – это не люди. И в случае нейродегенеративных расстройств это особенно чувствуется. У крыс и у мышей болезни Альцгеймера просто-напросто не бывает. Экспериментаторам приходится приложить усилия, чтобы мозг грызунов заболел «нейродегенеративкой» – для этого у животных подвергают мутациям гены, или же вводят патогенные белки прямо в мозг, или идут еще на какие-то ухищрения. В результате крысиный или мышиный «альцгеймер» оказывается лишь в некоторых проявлениях похож на то, что происходит с людьми. Именно разницу в мозгах у людей и грызунов обычно считают причиной того, что лекарственные препараты, разработанные на крысах и мышах, не могут пройти клинические испытания с настоящими больными. Одно из крупнейших разочарований здесь – соланезумаб и адуканумаб, два иммунологических препарата, которые вполне эффективно удаляли патогенный белок из мозга альцгеймерических мышей, но провалились в испытаниях на людях. Впрочем, говорят, что для адуканумаба еще не все потеряно.

Новорожденные крысы. Фото: Alexey Krasavin, www.flickr.com

Лабораторные животные вообще и крысы в частности – не последняя инстанция: кроме экспериментов на животных всякая уважающая себя биомедицинская компания будет проводить клинические испытания, не говоря уже об исследованиях на клетках человека и на выращенных в пробирке крохотных подобиях настоящих человеческих органов. В выращивании органов в пробирке сейчас идет вполне ощутимый прогресс, так что можно надеяться, что вскоре такие органы «под заказ» во многих областях заменят лабораторных животных, и о научных заслугах крыс, мышей, кроликов и многих других нам будут напоминать только их памятники.