Александр Чикунов — о поиске веществ, продлевающих жизнь

Бывший топ-менеджер РАО «ЕЭC России», основатель и президент американской компании Longevica Therapeutics, Inc Александр Чикунов рассказал деловому изданию «Инвест-Форсайт» о своих усилиях по поиску способов продления человеческой жизни. Беседа состоялась в преддверии намеченной на 15 сентября конференции «Визионеры», в которой Александр Чикунов выступит одним из ключевых спикеров. Основатель и президент компании Longevica Александр Чикунов. Григорий Сысоев / РИА Новости Миссию не выбирают 1 июля 2008 года закончилась реформа российской электроэнергетики, которой я посвятил 6 лет. Головная компания РАО «ЕЭС России» была закрыта. Как и всем тем тысячам человек, которые работали в головной компании холдинга, мне пришлось думать о том, чем заниматься дальше. Были разные идеи. Я был вполне успешным топ-менеджером. Я был во втором уровне управления, был исполнительным директором РАО «ЕЭС России», председателем советов директоров огромного количества российских энергокомпаний. В этом смысле у меня были все шансы делать дальше карьеру в российской электроэнергетике. Новые инвесторы, которые купили энергоактивы, предложили мне быть СЕО в разных созданных в ходе реформы энергетики компаний. Либо можно было идти с Анатолием Чубайсом в «Роснано», куда несколько человек так и ушло. Я задал себе более серьезный вопрос: могу ли я делать что-то еще, кроме того, что быть топ-управленцем? Задав вопрос, я несколько месяцев искал ответ на него, думал про всякие возможности, чем дальше заниматься, какие проекты затеять, или к кому-то пойти, или еще что. Пока в конце 2008 года я не получил прямое послание свыше: занимайся проектами, которые могут принести пользу человечеству. Фраза абстрактная, но миссию не выбирают, она пришла сама. Это было действительно важное событие. Когда я думал над тем, какие проекты могут принести пользу человечеству, я перебрал довольно много вариантов: ездил к академикам-физикам, изучал термоядерную реакцию и перспективы ее коммерциализации. Я изучал топливные элементы и водород, про которые сегодня пишут много интересного. Изучал борьбу с раком. Пока в ходе такого общения с разными учеными вдруг не нашел тему, которая называлась «победа над старением». Это было в конце 2008 года. Разгадать механизмы старения В конце 2008 года всё неожиданно начало складываться. Меня связали с академиком Владимиром Скулачевым, который в МГУ возглавляет факультет биоинженерии и биоинформатики и Институт физико-химической биологии имени Белозерского. Он мне говорил, что ученые близки к разгадкам механизма старения и, главное, могут найти ключики или кнопочки, на которые надо нажимать, чтобы стареть медленнее и жить дольше. В тот момент я вдруг понял, что если мы найдем такую кнопочку и люди будут стареть медленнее, скорее всего, это приведет колоссальному прорыву в профилактике или сокращении количества людей, которые сегодня болеют возраст-зависимыми болезнями. Атеросклероз, Альцгеймер, рак, диабет — все они возраст-зависимые. Потому я это воспринял как абсолютно серьезный челлендж, а не как идею быстренько во что-то вложить, продать и заработать. Мы после реформы энергетики вышли с достаточным количеством денег, которые принесли опционные программы, принятые в отрасли. Я был достаточно молод. Я готов был потратить довольно много денег и довольно много лет на то, чтобы действительно разгадать какие-то механизмы старения, понять, как его замедлять, и т.д. С тех пор, в 2009 году и дальше, в течение следующих четырех лет, я финансировал бескорыстно, без надежды что-то на этом заработать, 5 главнейших научных концепций. Был академик Скулачев, который развивал концепцию митохондриальных антиоксидантов. Я спас их проект от смерти, потому что в тот период был предпоследний финансовый кризис, от них все отказались. Они до того развивали проект несколько лет, пытались создать антиоксидантную таблетку, которую еще через несколько лет в конце концов и создали. В 2009 году это был первый проект, который я начал финансировать. А дальше в июне 2009 года я провел под Москвой семинар, на который я позвал любых ученых, у которых есть идеи, где искать ключики от старения, как их искать. На семинар приехало несколько ученых, включая Алексея Рязанова, который в начале 90-х уехал в Америку из СССР и с тех пор 30 лет работает в университете Радгерса. Я финансировал четыре разные концепции: Владимира Скулачева, Алексея Оловникова, Евгения Рагаева, Ольги Донцовой. И финансировал эксперимент, который в 2009 году предложил Рязанов. После 2013 года я понял, что эксперимент Рязанова принес совершенно уникальные результаты. Все остальные направления я закрыл: они были слишком научные, слишком теоретические. Мне стало понятно, что не хватит ни моих денег, ни моей жизни, чтобы в тех теоретических направлениях получить хоть какие-то серьезные результаты. Мне все-таки интересно получить практический результат, который можно донести до людей, на рынок вывести и т.д. Иголка в стоге сена Рязанов в 2009 году на семинаре предложил блестящую идею. Он сказал, что мы, если по-честному, не знаем: ни что такое старение, ни каковы механизмы старения, ни на что нужно воздействовать, чтобы старение замедлить. Но мы знаем, что ограничение калорий продляет жизнь живым организмам. Не дрожжам, не в компьютере теоретическим моделям, а именно живым организмам. Если мышей, или мух, или червей посадить на ограничение калорий (эти эксперименты проделаны многократно), особи будут жить дольше. В этом смысле имеется очень четкий критерий. Есть такая кривая смертности. Она у всех особей очень жестко задана, включая людей. Ее характер меняется очень медленно в зависимости от образа жизни, еды и многих других параметров. Очень жесткая кривая. Характер ее четко задан. И если ограничение калорий кривую сдвигает вправо, то это очень важный критерий. Поэтому Рязанов предложил: давайте мы проверим на мышах большое количество фармакологических веществ (аспирины, парацетамолы, всякие лекарства, которые люди принимают) и посмотрим, какие из веществ сдвинут кривую вправо. В 2009 году не было известно ни одного вещества, которое бы сдвигало эту кривую вправо. Только ограничение калорий. В этом смысле эксперимент предлагался с нуля, со 100%-ным риском — либо ничего не найти, либо совершить реальный прорыв. Мне идея страшно понравилась. И еще мне понравилось, что все ученые, которые присутствовали на том семинаре, идею критиковали как абсолютно ненаучную, неправильную, противоречащую всем принятым в фармакологии, в медицине правилам драгдизайна, драгресерча и т.д. Я уже к тому времени полгода разбирался в теме и понял, что есть традиционные подходы, которые, похоже, плохо работают. А этот подход как раз нетрадиционный. Возможно, он и выстрелит. В этом смысле я поставил на карту довольно большую сумму денег. Эксперимент длился 4 года. Мы его организовали в США, в крупнейшем виварии. Мне было важно, чтоб к формальным результатам эксперимента не было претензий. Если б мы его провели в Пущино и получили какой-то удивительный результат, нам бы просто никто не поверил. Сказали: мыши не те, виварий не тот и т.д. Поэтому все сделано в лаборатории Института рака в Калифорнии. Эксперимент длился почти 4 года. Мы проверили 1033 фармакологических препарата. Аспирин, парацетамол, магний, магний цитрат, инулины, много других веществ — по итогу мы получили 1033 кривых, которые сравнивали с контролем. Стало видно: примерно 900 веществ никак на кривую не повлияли. Примерно 50 веществ заметно, процентов на двадцать, сдвинули кривую влево. И примерно штук 100 веществ характерно сдвинули кривую вправо, при этом лучшие из них, которые дали статистически верный результат, сдвинули кривую почти на 20%. Таких веществ из 1033 оказалось всего 5. В этом смысле мы нашли иголку в стоге сена. Докопаться до механизма действия Это было второй раз в истории, потому что когда мы стартовали в октябре 2009 года, буквально за 3 месяца до этого в журнале Nature была очень шумная публикация американской программы поиска веществ, продляющих жизнь Intervention Testing Program. Она началась с 2004 года, за 5 лет до нашего эксперимента. Задача программы ровно в этом и заключалась — тестировать разные вещества на долгоживущих мышах и находить те, которые продляют жизнь. Можно сказать, за 16 лет программы найдено только одно вещество, которое продляет жизнь. Это Рапомицин. Вот эта публикация была в июле 2009 года, как раз после нашего семинара. Это нас, с одной стороны, окрылило. Мы поняли: кроме ограничения калорий, оказывается, можно сдвинуть кривую обычным веществом. Мыши едят обычную еду, пьют обычную воду, им в еду добавляют одно вещество, и это каким-то образом влияет на все — как они живут и как умирают. Оказывается, они живут дольше и умирают позже. Соответственно, наш эксперимент завершился в 2013 году; мы увидели, что порядка 5 веществ дают статистически достоверный результат. И около сотни заметно сдвинули кривую вправо. Мы могли уже тогда делать какую-то публикацию. Меня до сих пор многие мои знакомые коллеги ругают, что мы не опубликовали нашу базу, потому что это огромная пища для работы других ученых. Статистические обработки этих рядов — вообще мечта. Но до сих пор база лежит только в одном компьютере. Больше она нигде не опубликована. Мы не делали публикаций, потому что понимали: то, что мы нашли отдельные вещества, — это не очень ценно. Тем более это вещества тяжелые, драги. Если мы просто опубликуем наши результаты и люди вдруг начнут как сумасшедшие их принимать, чтобы жить дольше, они просто будут помирать. Но мы понимали: надо докопаться до механизма действия. Как именно совокупность примерно 100 веществ сдвинула вправо кривую, почему сдвинула, какие механизмы работают? На это, к сожалению, понадобилось почти 5 лет постоянной, почти ежедневной работы. Мне пришлось переехать в Принстон, где живет Рязанов; мы с ним практически ежедневно встречаемся за кофе, обсуждаем, что, как. Он читает статьи, делится соображениями, рождает гипотезы. Мы эти гипотезы начинаем проверять, перепроверять. И так за 5 лет мы прошли несколько гипотез: что же за механизмы сдвигают кривые? Пока буквально в конце 2019 года не начала складываться очередная — четвертая или пятая — гипотеза, которая в современном смысле формулируется таким вот удивительным образом. Большая ошибка «большой фармы» Понятно, что мы знаем всю эту индустрию. Огромное количество за это время появлялось и уходило компаний. Много экспериментов делалось и было много публикаций о перспективных способах продления жизни. Удлиняли теломеры, боролись с окислительным стрессом, боролись с поломками ДНК, боролись с инесцентными клетками или клетками зомби. Много было перспективных, иногда хайповых, публикаций, выступлений, имен и т.д. Но мы считаем, что есть одна большая ошибка у всех ученых, которые так же, как мы, занимались или занимаются поиском «кнопки», на которую нужно нажать, чтобы организм жил дольше. В фармакологии есть догма, что каждое вещество обычно имеет какой-то конкретный таргет или мишень. Оно связывается с конкретным рецептором; рецептор и есть таргет. Оно рецептор либо активирует, либо, наоборот, дезактивирует или ингибирует. Соответственно, вся работа по поиску способов продления жизни или сдвижки кривой ведется под знаком идеи «надо определить таргет», а дальше к нему подбирать, кто его активирует, кто ингибирует, и смотреть, как это будет работать. Наше понимание по итогу эксперимента заключается в том, что то, что фармакология называет таргетами у любых веществ, включая лекарственные препараты, действительно при краткосрочном приеме препаратов. Если у вас температура — вы принимаете аспирин. Аспирин предположительно связывается с неким комплексом, который называется кокс, и запускает каскад биохимических реакций, который приводит к тому, что температура быстро падает. В этом ценность аспирина. Но аспирин назначают людям в качестве профилактики тромбозов, для разжижения крови. В этих случаях принимать его нужно в меньших дозах и длительно, годами. Очевидно, когда вы годами принимаете препарат, мишень, которая справедлива при краткосрочном приеме и краткосрочном эффекте, уже не действует. Аспирин работает с чем-то другим или как-то по-другому, когда влияет на разжижение крови. Это очень важное разделение на краткосрочные таргеты, или таргеты краткосрочного действия, и то, как работают вещества, которые принимают длительно. Тот же Рапамицин, который проверяли на мышах, мышам давали всю жизнь. Когда в 2009 году прошла публикация, люди массово не кинулись его есть, потому что страшно. Рапамицин — иммуносуперссор и антибиотик. Ясно, что он что-то плохое может сделать с организмом человека. Но в тот период была установлена мишень, через которую он продляет жизнь. Эта мишень давно и хорошо известна. Рапамицин ингибирует или выключает рецептор под названием mTOR, target of rapamycin. Однако после 2009 года нашли довольно много других веществ, которые ингибируют тот же самый таргет, тот же самый рецептор. Ни один из этих ингибиторов не продлил жизнь мышам. Хотя явно проверки такие были, и в случае если какое-то другое вещество было эффективно, мы б уже знали из публикаций или на неформальном уровне (мы все друг про друга что-то знаем). В этом смысле, перебирая все эти предположения, как же могли эти вещества продлить жизнь, мы пришли к выводу, который базируется на совершенно другом взгляде. Мы проверили все фармакологические препараты. Среди них есть ингибиторы и активаторы всех возможных рецепторов, которых только можно. Есть и те, которые теломеры удлиняют, и те, которые mTOR ингибруют, и те, которые сенесцентные клетки убирают. Статистически достоверно мы получили единственный механизм. Он связан с тем, что некоторые вещества, которые мы проверили, определенным образом активируют или улучшают работу нашей внутренней системы детоксикации. Очень важная вещь, на которую мы наткнулись, — и много науки надо делать. Главное — детоксикация Каждый день с едой, водой, таблетками и т.д. люди получают определенный набор вредных веществ. Мы получаем как полезные вещества, так и вредные. Вредные вещества условно можно разделить на токсины и шлаки. Шлаки менее вредны, но они тоже нам не нужны. Их тоже надо из организма как-то убирать. В этом смысле во всех живых организмах на планете (от бактерий до китов) присутствует система детоксикации. Мы берем в рот еду, она проходит через кишечник. Система детоксификации перерабатывает, упаковывает и выгоняет через мочу и через кал разного рода токсины. И упаковывает таким же образом разного рода шлаки, накапливать которые нам не нужно. Известно, как работает система. Известно, из чего она состоит. Известно, что основная ее часть расположена в печени и почках. Именно поэтому все пути проходят через мочеточники и желчь. Соответственно, с возрастом эффективность работы системы падает. Это просто известно. Система не работает идеально на 100%. Поэтому с раннего детства у нас так или иначе начинается потихонечку процесс накопления токсинов, которые не очень эффективно удаляются. Примерно до 40 лет мы хитрым образом природой защищены от того, чтоб мы не померли, дали жизнь потомству, потратили сколько-то десятилетий на воспитание потомства. Потом наша индивидуальная судьба природу, условно, не интересует. Со второй половины жизни начинается радикальное ухудшение работы разных систем, включая системы детоксификации. Это приводит к тому, что со второй половины жизни начинает накапливаться все больше токсинов — они хуже выводятся. Накопление токсинов приводит к возникновению большого количества очагов хронического воспаления, интоксикации, отравления организма. Это приводит к провоцированию или ускорению развития возраст-зависимых болезней. У Рязанова одна из идей — написать молекулярные пути или объяснить на уровне биохимических реакций, как именно накопление токсинов приводит к развитию атеросклероза, диабета, многих других болезней, которые сегодня нам известны, но мы не видим, что у них всех есть некие первопричины. Оказалось, некоторые вещества, которые взаимодействуют с рецептором системы детоксификации, продлили жизнь. Получается, если мы улучшаем работу системы детоксификации, если в ежедневном режиме мыши принимают вещества, которые систему активируют, она начинает лучше выгонять все токсины и шлаки. То, что она лучше выгоняет токсины и шлаки, приводит к тому, что организм здоровеет и живет дольше. В этом смысле можем сказать, что в нас есть некий природой заложенный изъян — снижение эффективности работы системы детоксификации с возрастом. Мы нашли, что некоторые вещества эффективность этой системы могут повышать. Путь в Китай Это наше важнейшее открытие, и мы дальше должны углублять наше понимание: какие все-таки конкретные вещества активируют какие нужные рецепторы? Какие важны, какие не важны. Как там цитохромы в этом участвуют. Это реально большая наука. Тем не менее на прикладном уровне стало понятно, что борьба с токсинами — крайне важная штука. Токсины нас отравляют и сокращают нашу продолжительность жизни. Есть вещества, которые могут активировать борьбу с токсинами. Какие-то из этих веществ являются натуральными: БАДами или витаминами. Поэтому в прикладном плане мы уже сейчас выходим на рынок, уже буквально на днях начнем продавать наши первые саплименты на рынке Китая в системе их онлайн-торговли, в китайском «Амазоне». Китай нами выбран, потому что это: а) великолепно выстроенный рынок онлайн-торговли, для которого БАДы являются идеальным товаром; б) самый большой и быстрорастущий рынок саплиментов. Китай лет на 50 отстал от Европы и Америки, где саплименты 40% или 60% взрослого населения принимает в ежедневном режиме. Они привыкли, что саплименты принимать полезно — там магний, цинк, а там от диабета, а там от почек и т.д. В этом смысле для нас китайский рынок — идеальный для запуска некоего уникального продукта. Кроме того, мы понимаем, что сейчас пойдем на рынок саплиментов, потом пойдем на рынок напитков, еды, в которую будем добавлять открытые нами вещества и объяснять механизмы действия. Это интересно инвесторам. Соответственно, инвесторы могут финансировать нашу компанию, потому что они видят бизнес. А на часть денег, которые мы получим от инвесторов, продолжим доделывать нашу науку, в которой мы ожидаем новых результатов в диапазоне от одного до четырех лет… У нас запланирована серия следующих шагов в научной сфере, включая очередной 4-летний эксперимент на мышах, который, если мы запустим в течение полугода, через четыре года закончится. В 2024 году мы будем иметь дополнительные знания про синергию механизмов, про комбинации, про новые вещества, еще что-то. А по дороге мы будем развивать тему борьбы с токсинами как первым хорошо показанным механизмом продления здоровой жизни и профилактики возраст-зависимых болезней. Как решить проблему отсутствия интеллектуальной собственности на вещества Есть два подхода. Одни подход — тот, который присутствует на FMCG-рынках. Вас выручает бренд. Есть миллион аспиринов, а люди все равно покупают аспирин компании «Байер», потому что компания «Байер» его 150 лет назад придумала, запатентовала, и хотя уже все патенты исчезли, тем не менее, если вы в чем-то относительно разобрались и хотите очень эффективный аспирин, вы, скорее всего, скажете: надо обязательно «Байер» и чтоб была дозировка именно 100, а не 50, или 150, потому что 100 проверялось на людях и что-то показало. Такие вещи работают на рынках там, где нет возможности что-то запатентовать. Второе направление — мы проверяли несколько веществ, которые не являются ни натуральными веществами, ни лекарственными препаратами. В этом смысле мы в прошлом году получили первый американский патент на вещество, которое сильнее всего оказало эффект на продление жизни, из которого мы будем делать лекарственный препарат. В этом смысле мы имеем хороший 20-летний патент на вещество, новое для фармакологии. Вокруг этого мы будем делать в ближайшее время некую серию экспериментов. Я уверен, мы найдем еще дополнительное количество новых веществ, которые точно так же будем патентовать и двигаться в направлении развития лекарственных препаратов. Но рынки потребительские и рынки лекарственных препаратов сильно разные. Я человек в этом смысле очень прикладной. Мне не нравится 10 лет разрабатывать таблетку, чтобы потом через 10 лет ее, может быть, за миллиард долларов продать и озолотиться. Я понимаю, что я за эти 10 лет просто сдохну от жадности, что я не могу своим друзьям рассказывать то, что я знаю. Я должен делиться знаниями. Поэтому если я знаю что-то ценное, лучший для меня способ — идти и рассказывать. Для этого есть FMCG-рынок, рынок напитков, саплиментов, еды, диеты: понимания того, какая еда полезная, какая вредная и почему, а в какой еде больше токсинов, в какой меньше — это все мне хочется вживую рассказывать по дороге. А параллельно, может быть, мы долго-долго будем делать клинические испытания на людях и разрабатывать одну или больше таблеток по конкретным показаниям. Почему не будет экспериментов на людях Почему в фармакологии требуются клинические испытания на людях, а не достаточно клинических испытаний на мышах? Потому что, к сожалению, вся фармакология построена на «таргет бейст рэг дизайн». Всегда предполагается, что есть какой-то рецептор. Если новая молекула, которая никогда на человеке не проверялась, у мыши вылечила рак, чтобы ее проверить на людях, понять, что им молекула не вредит, требуется несколько лет. Это огромный тяжелый труд, который в 99% случаев заканчивается ничем. Поэтому миллиарды долларов тратятся на всю суету вокруг таргетов и т.д. А то, что мы нашли, — принципиально другое. Нам не требуется делать проверки на людях. Это просто известно из огромного количества медицинских практик, теорий, публикаций: система детоксификации удаляет токсины. Что с возрастом она работает хуже — известно. Показано, как конкретно она работает хуже и где какие механизмы у нее ломаются. Что токсины сокращают жизнь, — не было показано на людях, мы это показали на мышах в явном виде. Нам не требуется экспериментов на людях, чтобы доказать, что, допустим, инулин, одно из пяти статистически достоверно увеличивших продолжительность жизни веществ, полезно. Инулин — это пребиотик, клетчатка. Корень цикория. Имеется столетний опыт его применения людьми, особенно в Европе. Крупнейшие плантации инулина в Бельгии. Инулина традиционно много в луковом супе. Про инулин известно давно, что он полезный, улучшает микрофлору кишечника, микробиом этот самый. И еще он показал продление жизни. И мы понимаем, что он работает через активацию системы детоксикации. Зачем нам идти и делать сложные испытания на людях, если уже есть сотни публикаций и 100-летний опыт использования инулина, про него известно много чего хорошего: он улучшает и то, и пятое, и десятое. Мы лишь сфокусировали наши знания вокруг нескольких известных веществ. Тот же магний. Большинство солей магния работают чуть-чуть похитрее, не в лоб воздействуют на систему детоксификации. Тем не менее эффект магния для продления жизни связан, по нашему мнению, тоже именно с тем, что он определенным хитрым образом борется с токсинами, которые нас отравляют. В этом смысле идея, что токсины нас отравляют и сокращают жизнь, настолько базовая для медицины и человеческого восприятия, что не надо сильно гадать… Испытания на людях требуются, когда вы проверяете таблетку. К тому же когда вы проверяете ранее не используемую на людях молекулу, которую чаще всего придумывают в лабораториях головастики, которые что-то на рецепторах показали у себя в пробирке, а потом им надо это проверить на живом организме. Мы же действовали наоборот: проверяли известные вещества. Наша идея была именно такая: если мы получим какой-то эффект, лучше, если мы найдем аспирин, потому что про него все известно. Нам не надо на людях никаких дополнительных испытаний делать. От запатентованных молекул до таблетки — дистанция в 10 лет. Если сильно повезет, 6 лет. Это миллионы долларов инвестиций просто в проверку безопасности, потом клинические испытания и прочее. Поэтому мы применили несколько контринтуитивных подходов на пути поиска механизмом борьбы с некоторыми возраст-ассоциированными проблемами и оказалось, что есть такие пути. Стадия коммерческого предложения Теперь одна часть проекта перешла в фазу бизнес-апликейшен, или коммерческого предложения. Мы нашли инвесторов, с которыми буквально на днях закрываем раунд финансирования. До конца этого года мы надеемся поднять гораздо большие деньги и сделать второй раунд финансирования. Мы будем активно расширять категории, в которые пойдем с нашей концепцией. Мы пойдем в напитки, увеличим линейку саплиментов. Но параллельно, как я уже сказал, у нас очень большие и серьезные планы на дальнейшую научную работу, и эта научная работа будет давать новые патенты, которые мы предполагаем коммерциализировать — уже, по всей видимости, в обычном направлении биотеха или разработки лекарственных препаратов. Беседовал Константин Фрумкин Подписывайтесь на канал «Инвест-Форсайта» в «Яндекс.Дзене»