Как лечат и будут лечить орфанные заболевания

Орфанные — это редкие заболевания, для которых нет радикального лечения. В какой точке находится лечение орфанных генетических болезней, как развивается наука, и чего ждать через несколько лет людям с редкими диагнозами — прокомментировала Екатерина Захарова, д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ МГНЦ, председатель экспертного совета «Всероссийского общества орфанных заболеваний».

Екатерина Захарова

д.м.н., заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ ФГБНУ МГНЦ, председатель экспертного совета «Всероссийского общества орфанных заболеваний».

Один на 10 тысяч

Сейчас известно больше чем о 7000 орфанных заболеваний. По приблизительным подсчетам, людей с редкими болезнями в мире 350 млн., 15 млн. из них — в России.

Каждая страна самостоятельно решает, какие болезни попадают под определение «орфанные». В США это болезни, которые встречаются у 1 человека из 1500, в Японии — у 1 заболевшего на 2500 человек, в России — у 1 на 10 000 человек.

Муковисцидоз, СМА, гемофилия, буллезный эпидермолиз — это те редкие болезни, которые появляются в информационном пространстве чаще всего. Во многом это заслуга благотворительных фондов и пациентских организаций. Сейчас их объединил проект «Редкое искусство помогать». Его цель — рассказать о редких диагнозах и о том, что пациентов с орфанными заболеваниями мало, но они есть и должны получать лечение, даже если оно стоит как шедевр мирового искусства.

В российском реестре орфанных заболеваний 269 пунктов. «Мировой» список редких заболеваний каждый год пополняется новыми диагнозами. Например, нейропатию Лебера, которая вызывает потерю зрения, с 90-х годов связывали с мутацией генов, расположенных в митохондриях. А в 2021 году ученые открыли ген, который находится в ядре клетки: его мутация дает похожую клиническую картину. С точки зрения генетики — это два отдельных заболевания с разными прогнозами и разным типом наследования.

Орфанное заболевание может затронуть любой орган или систему. В реестр включены патологии нервной и кровеносной систем, пороки развития и болезни мышц, расстройства обмена веществ и новообразования.

Прорывом в терапии редких болезней за последние годы стало создание препарата для генотерапии Zolgensma спинальной мышечной атрофии (СМА). За время испытаний у детей, получавших лекарство в доклинической стадии, не проявились признаки болезни. Однако действие препарата в перспективе десятилетий пока неизвестно.

80% орфанных болезней — генетические.

До 8 лет — на диагностику

Сейчас в России неонатальный скрининг — обследование ребенка сразу после рождения — включает в себя исследование на пять заболеваний: муковисцидоз, галактоземию, адреногенитальный синдром, врожденный гипотиреоз и фенилкетонурию. Это болезни, для которых уже существует эффективное лечение. С 2022 года планируется расширить список до 36 нозологий. Младенцев будут обследовать на СМА, первичные иммунодефициты и нарушения обмена веществ.

Преимплантационная диагностика — альтернатива пренатальной диагностике, к которой прибегают, если один из родителей болеет наследственным заболеванием или оба являются его носителями. Эмбрионы оплодотворяются в пробирке, а их клетки проверяют на наличие генетической «поломки». Во время ЭКО женщине подсаживают только здоровые эмбрионы.

С помощью технологии секвенирования нового поколения (NGS) и полногеномного секвенирования (WGS) можно за один анализ посмотреть сразу все гены человека или проводить целевое исследование конкретных участков генома. Однако о массовом обследовании населения речь пока не идет. Препятствие к широкому внедрению NGS — даже не стоимость исследования, а точность его интерпретации.

«Пока мы знаем недостаточно о геноме человека. Иногда мы находим то, что не можем понять. Это можно сравнить с чтением сложной книги — вы видите все буквы, а смысл некоторых фраз понять не можете. Так же и с секвенированием: читать геном мы можем, но понимаем не все. Я думаю, нужно еще лет пять, чтобы решить проблему интерпретации. Тогда секвенирование нового поколения будет доступнее, дешевле и назначать его станут активнее», — рассказала Екатерина Захарова, доктор медицинских наук, заведующая лабораторией наследственных болезней обмена веществ Медико-генетического научного центра им. Н.П. Бочкова.

Большинство врачей поликлиник и больниц широкого профиля сталкиваются с орфанными заболеваниями раз в жизни или не сталкиваются вообще. Бывает, что, столкнувшись с редкой патологией, врач просто не «узнает» ее, так как симптомы болезни неспецифичны, и врачи недостаточно осведомлены об орфанных болезнях. Постановка диагноза иногда занимает до 8 лет, но столько времени есть не у всех пациентов — 30% детей с орфанными заболеваниями не доживают до пяти лет.

Благодаря некоммерческим организациям и фармацевтическим компаниям произошел сдвиг в этом направлении. Например, вебинары для врачей проводит [благотворительный фонд «МойМио»](https://mymiofond.ru/vracham/, оказывающий помощь детям с миодистрофией Дюшена. Фонд «Дети-бабочки», специализирующийся на буллезном эпидермолизе и ихтиозе, в 2021 году запустил проект Skiil for Skin, онлайн-академию проблем кожи. Всероссийское общество орфанных заболеваний проводит «Академию редких болезней». Портал «Помощь редким» предлагает базу знаний по орфанным заболеваниям, а также участие в обучающих и дискуссионных мероприятиях. Эти проекты рассчитаны на медицинских работников, сталкивающихся с редкими наследственными болезнями, пациентов и их родителей.

Эффективное лечение есть только для 5% орфанных заболеваний

Стоимость года лечения пациента с орфанным заболеванием в России доходит до 36 млн. рублей. На терапию за счет федерального бюджета могут рассчитывать пациенты с диагнозами, которые входят в программу высокозатратных нозологий (ВЗН). Лечение еще ряда заболеваний лежит на региональных бюджетах, они описаны в «Перечне 24».

Так как вылечить раз и навсегда редкие генетические болезни пока невозможно, действия врачей направлены на снятие симптомов и улучшение качества жизни пациентов. Чем раньше поставлен диагноз, тем эффективнее терапия.

Диетотерапия

Неожиданно, но лечебное питание — одна из основных стратегий терапии орфанных метаболических нарушений.

В больнице Дж. Хопкинса и Массачусетской Больнице провели пятилетнее исследование диетотерапии при туберозном склерозе. Это заболевание, связанное с мутацией в генах TSC1 и TSC2, поражает кожу, почки и вызывает изменения в коре головного мозга, что провоцирует спазмы и эпилепсию. В выборку попали 18 детей, медикаментозное лечение которых дало большое количество побочных эффектов. Через 6 месяцев кетогенной диеты у 11 пациентов количество приступов снизилось в 2 раза, у пятерых из них не было приступов 5 месяцев.

При фенилкетонурии, нарушении белкового обмена — возникает дефицит фермента, который ответственен за преобразования фенилаланина в тирозин. Из-за этого у больных фенилкетонурией нарушаются нейрокогнитивные функции, наблюдается дефицит роста, появляется экзема и гипопигментация. Таким пациентам запрещены продукты с высоким содержанием белка (молоко, мясо, рыба и яйца) и ограничены продукты с умеренным содержанием белка — картофель и крупы.

Диета при генетических заболеваниях — пожизненное ограничение. Оно дополняется непрерывным лечением препаратами, которые восполняют недостающие микроэлементы.

Ферментозаместительная терапия

Ферментозаместительная терапия — еще одна ведущая тактика терапии при заболеваниях, связанных с нарушением обмена веществ. Ее смысл заключается в том, чтобы ввести в организм фермент, выработка которого нарушена из-за генных мутаций.

Например, в болезни Фабри виноваты мутации гена GLA, которые приводят к дефициту фермента α-галактозидаза А. Заболевание поражает кожу, нервную систему, почки, сердце и зрение. Эффективность ферментозаместительной терапии, по данным минздрава РФ, отмечена как минимум в 48 исследованиях.

У пациентов с болезнью Гоше нарушена активность фермента глюкоцереброзидазы, ген которого картирован на хромосоме 1q21. Известно более 300 мутаций, которые могут привести к заболеванию. У детей с болезнью Гоше (тип 1) — форма без неврологических нарушений — наблюдается увеличение печени и селезенки, частые кровотечения, костные боли и патологические переломы, задержка физического и полового развития. Главная цель терапии — уменьшение костных болей, восстановление функций пораженных органов. Пожизненная ферментозаместительная терапия купирует основные проявления заболевания.

Шаперонная терапия — потенциально недорогой и доступный способ лечения

Шапероны — это белки, которые помогают формированию структуры других белков. Шаперон для лечения болезни Гоше нашелся в лекарстве от кашля. Молекула Ambroxol hydrochloride может связываться с ферментом глюкоцереброзидазы, увеличивая его концентрацию и активность в лизосомах клеток.

Пилотное исследование при неврологической форме болезни Гоше (тип 3) показало, что высокие дозы лекарства от кашля были достаточно безопасны и эффективны: они проникали через гематоэнцефалический барьер и значительно повышали активность глюкоцереброзидазы. На фоне приема препарата у пациентов уменьшилось количество судорог и непроизвольных сокращений мышц, что отразилось на двигательной функции.

«Есть много исследований, когда ученые находят молекулы, которые могут влиять на метаболизм и помогать работе ферментов. Возможно, для какой-то генетической болезни уже есть лекарство в обычной аптеке, просто мы пока об этом не знаем», — прокомментировала исследование Екатерина Захарова.

Генная терапия

«Генная терапия переживает Ренессанс. Яркий пример — создание лекарств от СМА и миопатии Дюшена, при которой можно замедлить патологические процессы и отсрочить появление симптомов. Последние несколько лет войдут в историю как время, когда мы научились лечить заболевания, которые раньше звучали исключительно как смертельный приговор», — так характеризует нынешнее состояние генной терапии Екатерина Захарова.

Еще одно редкое заболевание, от которого появилось лекарство — амавроз Лебера. Это дистрофия сетчатки, связанная с мутацией гена RPE65, которая приводит к слепоте. Препарат Luxturna уже одобрен в США для детей от года. И это первая одобренная генная терапия с прямым введением непосредственно в сетчатку. Аденовирусный вектор доставляет функционирующую копию поврежденного гена в клетки. После терапии клетки начинают вырабатывать белок, преобразующий свет в электрический сигнал, понятный мозгу.

На стадии доклинической разработки находятся препараты от гемофилии А и фенилкетонурии. Для доставки генной коррекции в этом случае ученые пробуют применить не вирусный вектор, а липидную наночастицу. Это позволит избежать осложнения в виде иммунного ответа на вирус.

С точки зрения генной терапии, проще разработать лекарства от заболеваний, локализованные в пределах одной ткани — печени, крови. Сложнее создать терапию для лечения болезней, поражающих нервную систему.

В 2019 году производители лекарства от СМА задались целью создать генную терапию для лечения ганглиозидоза-GM2. Это группа заболеваний, включающая в себя несколько синдромов. Из-за недостаточности фермента нарушается физическое развитие и страдает спинной и головной мозг. Больные дети теряют зрение, слух, развивается эпилепсия, паралич. Все варианты ганглиозидоза-GM2 — летальные еще в раннем детстве. Но надежда есть.

Исследователи предлагают использовать вирусный вектор нового поколения AAVhu68, который увеличит экспрессию белка не только в клетках-мишенях, но и в спинномозговой жидкости. Планируется, что такая терапия улучшит развитие детей с ганглиозидозом-GM2 и повысит выживаемость.

В 2020 году было зарегистрировано более 1000 испытаний генной терапии. 48 из них — исследования с использованием гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников.

Какое будущее у терапии генетических заболеваний

По мнению Екатерины Захаровой, главных прорывов в лечении редких болезней и стоит ждать именно из области генной терапии. Против создателей орфанных лекарств играет главная характеристика таких заболеваний — редкость. Пациентов мало, а значит сложно сформировать хорошую выборку, на которой проводить исследование. Это затягивает процесс создание препаратов, определение их эффективности и безопасности, увеличивает стоимость терапии.

Доктор медицинских наук предполагает, что в будущем будут регистрировать не отдельные препараты, а технологии и принципы работы. Уже на их основе будут создавать лекарства для отдельных болезней и конкретных пациентов.

«Для редких болезней нас ждет ультраперсонализированная терапия. Наверняка появятся клиники, которые будут обследовать, проводить тесты, и по существующей методике заказывать нужные последовательности олигонуклеотидов у компаний, которые их синтезируют. Пациент будет получать лекарство в течение короткого срока без длительных проверок качества и безопасности. Главное в этом процессе — понимать, какая нужна последовательность и как она будет работать в долгосрочной перспективе», — поделилась своими предположениями Екатерина Захарова.

Печальный пример, когда долгосрочные перспективы терапии не были известны и появились отсроченные последствия редактирования генома, есть в лечении иммунодефицитов. Ученые нашли способ редактировать поврежденный ген, но лечение затронуло область, активизирующую другой ген, связанный с возникновением лейкоза. Детей вылечили от иммунодефицита, но у них развился лейкоз.

По этой же причине во всем мире наложен запрет на редактирование генов у эмбрионов. Последствия такого вмешательства неясны и главный вопрос — что и как передастся потомству человека, чьи гены были отредактированы на эмбриональном этапе. Это полномасштабное вмешательство в эволюцию, которое пока для науки под запретом.

Иллюстрация: VadimVasenin / Depositphotos.com