За последние годы наука заметно продвинулась в решении проблемы старения

Мы обречены на старость?

Что важнее для продолжительности жизни: гены или среда?

Продолжительность жизни животных разных видов различается на порядки - от нескольких дней до нескольких столетий. Ясно, что она генетически обусловлена и связана с продолжительностью созревания организма и массой тела: чем больше животное, тем дольше оно обычно живёт. Землеройка и кит - оба млекопитающие, но землеройка живёт год, а кит - больше двухсот лет.

Вадим Гладышев Фото: belozersky.msu.ru

Поселите муху, мышь, собаку и человека так, чтобы они дышали одним воздухом, ели одну и ту же еду - чтобы все факторы окружающей среды были одинаковыми. И что бы вы ни делали, муха будет жить максимум три месяца, мышь - три года, собака - пятнадцать лет, а человек может сто лет прожить. То есть основа продолжительности жизни всё-таки генетическая составляющая. Но если мы возьмём отдельный вид, например наш, то основную роль уже играет фактор окружающей среды.

Получается, на старение нас обрекают собственные гены. Но зачем?

Если звёзды светят, кому это нужно? Автомобиль сделали не для того, чтобы он старел, а чтобы на нём ездить. Но машина стареет - потому что ездит. При этом разные производители делают машины, которые разрушаются с разной скоростью. Мерседес остаётся на ходу дольше, чем… не хочу приводить примеры короткоживущих машин, но такие есть.

Вот и человек стареет, потому что живёт. У старения нет цели - это неизбежный процесс. Но некоторые организмы всё-таки нашли способ обойти его. Бактерии делятся на два абсолютно симметричных организма, и так сколько угодно раз. Гидры тоже не стареют: они постоянно обновляют свой организм, удаляя старые клетки и производя молодые.

В 2017 году Вадим Гладышев стал победителем конкурса грантов Правительства РФ. На средства мегагранта он создал в МГУ, своей альма-матер, лабораторию системной биологии старения. А когда это интервью было уже свёрстано, мы узнали, что Гладышеву присуждена Премия имени Георгия Гамова, учреждённая Российско-Aмериканской ассоциацией учёных RASA, - за исследование молекулярных механизмов старения.

Тайны животных-супердолгожителей

Некоторым млекопитающим эволюция тоже позволяет жить необыкновенно долго.

Да, отдельным видам удалось очень сильно замедлить старение. Например, многим летучим мышам. Или голому землекопу - это грызун размером с обычную мышь, но живёт в десять раз дольше. Мы изучаем как раз такие пары видов, близкие друг к другу эволюционно. У голого землекопа удивительная невосприимчивость к раку. Результаты некоторых исследований поражают: на кожу животных наносили канцероген - у 100% мышей рак, среди землекопов ни одного случая. Если посадить его на 20 минут в камеру без кислорода, он выживет. При этом землекоп - единственное млекопитающее, которое не контролирует температуру тела. Живёт в своих норах в Африке, и когда ему жарко, просто спускается поглубже, когда холодно - поднимается.

Turritopsis dohrnii - одна из разновидностей бессмертных медуз. Они иногда гибнут в пасти хищника, но не умирают от старости. Достигнув зрелости, медуза садится на дно и превращается в полип, покрытый хитином, под которым образуются почки - будущие медузы Фото: iStock

Первых землекопов привезли в лаборатории больше 30 лет назад, и многие живы по сей день! Умирают они в основном в драках с другими землекопами, хотя иногда и от других, не всегда понятных причин. Самому старому 38 лет, и пока мы не знаем, какая у них максимальная продолжительность жизни.

И ведь землекоп не единственный супердолгожитель среди мелких млекопитающих?

Есть и другие, в частности многие летучие мыши. Возьмём, например, ночницу Брандта, она водится и в России. Это одно из самых маленьких млекопитающих, весит порядка 4-8 грамм. И при этом летает, что вообще уникально в плане продолжительности жизни, ведь при полёте тратится огромное количество ресурсов.

Она живёт больше 40 лет. То есть на самом деле неизвестно, сколько она живёт, просто была программа окольцевания животных - её окольцевали, а через 40 лет поймали. Летучих мышей трудно содержать в лаборатории, да и кто же будет делать это 40 лет - дольше, чем длится карьера учёного?

Как природа делает это?

Мы изучили геном ночницы Брандта и нашли несколько особенностей. Например, у неё нарушены два гена: рецептор гормона роста и рецептор инсулинового фактора. Эти гены хорошо известны в связи с изучением старения. Если воздействовать на эти участки генома - отключать их, то организмы становятся меньше, а живут при этом дольше. Лабораторная мышь, которой заблокировали ген рецептора гормона роста, стала карликовой, но живёт в два раза дольше. Видимо, у ночницы Брандта была такая адаптация: чем меньше летучая мышь, тем легче ей летать и ловить насекомых - и тем больше у неё продолжительность жизни.

Ночница Брандта. Никто ещё точно не знает, какова продолжительность жизни у этого вида летучих мышей Фото: wikimedia.org

Но эта адаптация далеко не единственная, то есть речь идёт о наборе механизмов, отодвигающих старение. Организм эволюционирует в этом направлении, если находит нишу, где почему-то выгодно жить долго, - например, если ему не угрожают хищники, как голому землекопу. А обычным мышам, которыми кто только не питается, выгодно вкладывать все ресурсы в быстрое размножение, и у них жизнь по мере эволюции укорачивалась.

Получается, программы старения нет, но некоторые изменения в нашей генетической программе удлиняют жизнь, а другие укорачивают?

С моей точки зрения, программы старения не существует. Знаю, в России популярна идея, что старение и смерть запрограммированы. Но в целом в области биологии старения эту идею поддерживает мало людей. У человека есть программа жизни. Мы живём, и из-за этого происходят какие-то побочные процессы, вырабатываются вредные для организма вещества, накапливаются ошибки. Со временем это приводит к потере функций, а в итоге - к смерти.

Если бы у нас была генетическая программа старения, то нарушения в работе управляющего ею набора генов приводили бы к остановке старения. Но мы не наблюдаем таких случаев. А ведь у каждого человека есть мутации, из-за которых в среднем около семи случайных генов неспособны выполнять свою функцию. Но мы не знаем примеров ни у людей, ни у других видов, когда из-за поломки генов кто-то перестал бы стареть.

В нашем геноме известны уже сотни генетических вариантов, немного влияющих на продолжительность жизни. Но не известно ни одного гена, который вносил бы в неё большой вклад.

С возрастом мы стареем всё медленнее

Когда человек начинает стареть? С самого рождения?

Этот вопрос активно изучается. Пару месяцев назад у нас вышла статья как раз на эту тему. Согласно результатам наших исследований, старение начинается в период эмбрионального развития. Когда яйцеклетка соединяется со сперматозоидом и образуется зигота, возраст этой зиготы не нулевой, ведь зародышевые линии клеток и у мужчины, и у женщины до того, как их половые клетки соединились, жили в их в организмах и старели. А потом происходит омоложение эмбриона - у мышей приблизительно через неделю после оплодотворения, у человека - через 2-3 недели. В этот момент мы достигаем минимального биологического возраста, а дальше начинается старение, которое продолжается всю жизнь.

Если другие лаборатории подтвердят наши результаты, это будет означать, что найден первый естественный способ омоложения. Нужно только понять, в каких конкретно клетках и как именно это происходит. Тогда, быть может, клетки взрослого человека удастся изменить так, чтобы они омолодились.

Скорость старения всю жизнь одинакова или как-то меняется?

Пока точно не знаем. Но похоже, что в начале жизни мы стареем быстрее, потом скорость замедляется и становится более-менее постоянной. Особенно это видно по окончании периода развития, после 20 лет.

Неплохая новость: чем старше мы становимся, тем медленнее стареем!

В целом так оно и есть. Причём после 60 лет это становится ещё очевиднее из-за общего замедления метаболизма. Но этот вопрос изучен не до конца. Разные методы показывают, что общие закономерности есть - старение постепенно замедляется. Но точно определить эту скорость на разных этапах пока не получается, нужны дальнейшие исследования и новые методы.

Под тиканье биологических часов

Как измерить скорость старения?

Есть так называемые биомаркеры старения - они позволяют определить наш биологический возраст, который, кстати, может сильно отличаться от хронологического. Ещё лет десять назад мы не имели возможности следить за старением - разве только по каким-то совсем уж косвенным данным вроде укорочения теломер*.

Но в последние годы в этой области произошло практически революционное изменение. Возникли методы, самый известный из которых - эпигенетические часы. В 2013 году профессор Стив Хорват из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе составил список метильных меток на ДНК, по наличию или отсутствию которых можно определить, насколько клетка близка по свойствам к эмбриональной или, наоборот, сенесцентной, то есть умирающей от старости. Это и были первые эпигенетические* часы.

Сейчас это направление активно развивается, на основе метилирования ДНК уже сделано много разных часов. Некоторые из них указывают на биологический возраст, другие - на вероятность болезней или скорой смерти, но в целом все они связаны с разными составляющими старения и позволяют следить за тем, как оно происходит.

А что такое метилирование ДНК? Какую функцию оно выполняет?

Метилирование ДНК закрепляет эпигенетические изменения. Когда определённые участки генов метилированы, эти гены отключаются - организму нужно, чтобы в клетках каждой из тканей работали подходящие для неё гены, а другие были бы выключены.

Метилированных участков в геноме очень много, миллионы. Некоторые из них по каким-то причинам коррелируют с процессами старения, но ни один не делает это достаточно хорошо, поэтому нужно применить методы машинного обучения и среди миллионов метилированных участков найти несколько сот подходящих. А потом построить математическую модель, в которой каждый из них вносит свой вклад с определённым весом в показатель биологического возраста. Скажем, берём мы кровь, выделяем из неё ДНК, анализируем на метилирование несколько сот конкретных участков и применяем разработанную формулу для определения биологического возраста.

Стив Хорват Фото: ewsroom.ucla.edu

Можно учитывать разный набор участков и строить разные модели, поэтому биологических часов можно придумать много - важно, чтобы они были достаточно точными.

Разные системы организма стареют с разной скоростью?

Да, Стив Хорват, например, обнаружил, что мозжечок человека стареет медленнее, чем другие части мозга. По нашим данным, быстрее остальных стареет репродуктивная система. Это видно, в частности, по вероятности возникновения рака: с возрастом для репродуктивной системы она растёт быстрее, чем для других. Мне кажется, это объясняет, почему в человеческой популяции у женщин есть менопауза. Это такая смерть репродуктивной системы. Она слишком быстро стареет и в какой-то момент умирает, а организм продолжает жить. Он может существовать и без неё.

Что влияет на работу биологических часов? Когда они ускоряют ход, а когда замедляют?

Очень хороший вопрос - мы сейчас его изучаем. У нас в лаборатории даже обсуждается вопрос, утром человек моложе или вечером? Мы не знаем.

Раньше думали, что возраст всегда только увеличивается. Но, допустим, человеку сорок лет, он заболел ковидом и из-за этого постарел на пять лет, условно говоря. А потом выздоровел - и помолодел на четыре года.

На биологический возраст влияют разные условия, а значит, его можно менять. Например, если человек бросил курить, через некоторое время его биологический возраст может уменьшиться. Это гипотеза - данных пока недостаточно, но смысл, мне кажется, тут есть. Сейчас мы изучаем, как меняется биологический возраст в разных ситуациях: после болезни, при беременности и так далее.

Что ещё может повлиять на биологический возраст?

Данных немного. Всё ещё нет ни одного доказанного геропротектора* - не верьте, если кто-то утверждает обратное. Есть геропротекторы для модельных организмов. Мы знаем много способов увеличить продолжительность жизни мышей, на четверть можем запросто! Мухам можно жизнь продлить в три раза, а червям - даже в десять.

Конечно, должны быть методы, которые сработают и для нас. Но чтобы их найти, нужно провести эксперименты с участием людей, а это ох как дорого! Сейчас, к примеру, лекарство от диабета метформин собираются проверить на способность увеличивать продолжительность жизни. Стоит эксперимент 70 миллионов долларов. А поскольку большинство кандидатов в геропротекторы - давно известные соединения, которые уже нельзя запатентовать, компаниям невыгодно вкладывать деньги в исследования.

Нужны какие-то очень богатые спонсоры или государственные структуры, которые финансировали бы изучение геропротекторов. Если мы проверим с десяток самых перспективных, парочка из них сработает, я уверен.

Неужели это невыгодно? Самый большой рынок в мире будет - каждый захочет отодвинуть старость.

Тот же метформин стоит копейки, но его никто не может запатентовать, поэтому инвестировать в его проверку не спешат. И кстати, вряд ли все будут использовать геропротекторы. Очевидно, что прививка от коронавируса защищает пожилых людей, но многие предпочитают не прививаться и умирать - для меня это загадка. Известно, что курение сильно ускоряет старение и на 10 лет укорачивает жизнь, но люди по какой-то непонятной причине курят.

Волшебный коктейль Яманаки

Какие методы вам кажутся особенно перспективными для продления жизни?

Очень интересное направление в биологии старения - изучение омоложения. Я говорю о знаменитых факторах Яманаки, за открытие которых японский учёный получил Нобелевскую премию. Он смог вернуть клетки взрослого человека в эмбриональное состояние, то есть омолодил их.

Сам Яманака не изучает старение, но это важнейшее фундаментальное открытие для нашей области. В одном из последующих исследований гены этих четырёх белков встроили в организм взрослой мыши, и когда их включили на некоторое время, они омолодили мышь, а точнее, целую популяцию.

Недавно вышла статья, где мы были соавторами, об эксперименте, в ходе которого мы смогли омолодить зрительную систему: разрушили мышам оптический нерв, а потом задействовали факторы Яманаки - и произошла регенерация, зрение восстановилось. То есть как минимум частично организм поддаётся омоложению! Старение нельзя остановить, но можно "освежить" отдельные системы и уменьшить общий биологический возраст организма. На сколько именно уменьшить и можно ли сделать это несколько раз, мы пока не знаем, но в целом факт представляется очень интересным.

Синъя Яманака Фото: NobelPrize.org

В 2012 году Синъя Яманака получил Нобелевскую премию за то, что превратил клетки кожи в неспециализированные, подобные тем, из которых состоит зародыш в первые дни развития.

Оказалось, для "коктейля Яманаки" нужны всего четыре белка: Oct4, c-Myc, Sox2 и Klf4.

Под действием этих факторов многие закрытые из-за метилирования участки ДНК развернулись, позволив включиться генам, работавшим ещё на эмбриональной стадии.

Из клеток, вернувшихся в эмбриональное состояние, можно вырастить другие типы клеток, например нейроны.

При омоложении клетка может сменить специализацию?

Когда мы перепрограммируем клетки, нам важно уменьшить биологический возраст, но не изменить функцию. Мы хотим, чтобы нейрон оставался нейроном, а не превращался в эмбриональную клетку. Поэтому факторы Яманаки должны присутствовать в клетке не постоянно, а временно - например, в течение суток. Как это сделать? Сначала мы вводим гены этих белков в геном мыши, а потом выстраиваем систему так, что эти гены экспрессируются только в присутствии определённого вещества, которое мы подмешиваем животному в еду. Берём мышь и раз в неделю на один день активируем в её клетках факторы Яманаки. Потом даём неделю отдыха, снова один день экспрессируем и снова даём отдохнуть. И делаем так долго. То есть мы пытаемся возбудить клетки мыши так, чтобы они частично омолодились, но при этом не успели утратить свою функцию.

Возможно, этот способ подходит не для всех клеток: пока большая часть исследований выполнена на фибробластах*. На них воздействуют по разным схемам факторами Яманаки, а потом определяют биологический возраст с помощью эпигенетических часов. Это работа, которая ведётся прямо сейчас, на острие науки.

Сможет ли наука в обозримом будущем существенно замедлить старение или вовсе его остановить?

Я не вижу фундаментальных причин, которые могли бы помешать замедлить старение, это вопрос времени и ресурсов. Для начала нужно просто проверять разные вещества - потенциальные кандидаты в геропротекторы, такие как метформин или рапамицин. При этом вряд ли старение удастся остановить полностью: по-видимому, омоложению поддаются не все части организма.

Очень надеюсь, что продолжительность жизни человека значительно вырастет, но насколько, пока судить не берусь.

* Теломеры - некодирующие участки ДНК на концах хромосом, которые укорачиваются при каждом делении клетки.

* Эпигенетические механизмы регулируют работу генов, не меняя структуру ДНК. Метилирование ДНК - способ выключить ген, подавить его активность. Для этого к азотистому основанию цитозину (одна из четырёх букв генетического кода, из последовательности которых состоит ДНК) присоединяется метильная метка - молекула метильной группы, которая подавляет активность гена, не давая считывать с него информацию.

* Геропротекторы - лекарства, замедляющие старение и увеличивающие продолжительность жизни. Пока, правда, большая часть таких препаратов продлевает жизнь лабораторным животным, а что касается людей, никаких гарантий нет.

* Фибробласты - самый распространённый тип клеток соединительной ткани и кожи у животных.